L'asma bronchiale è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da ricorrenti episodi di ostruzione reversibile
del flusso aereo, la cui patogenesi non è ancora del tutto nota. E' considerata una malattia genetica complessa, dovuta
all'interazione tra fattori genetici, che conferiscono soprattutto la predisposizione alla comparsa dei sintomi, e fattori ambientali,
che agiscono soprattutto come fattori scatenanti la malattia.
Questo progetto di ricerca vuole identificare geni e fattori ambientali che determinano lo sviluppo di asma bronchiale, mediante
analisi epidemiologiche e genetiche di linkage e associazione.
Sono coinvolte cinque unità di ricerca esperte nei diversi aspetti dello studio proposto, che provengono dal campo della genetica
molecolare, dell'epidemiologia, della pneumologia pediatrica e dell'adulto.
Il progetto prevede una prima fase di selezione e caratterizzazione dei soggetti, sia casi e controlli isolati che famiglie, e da due fasi
successive di analisi epidemiologica e di analisi genetica.
Saranno raccolte 150 famiglie con almeno due figli affetti e un gruppo di 750 casi e 750 controlli adulti. Saranno predisposti sia per
gli adulti che per i bambini appositi questionari di screening e clinico, al fine di raccogliere informazioni relative alla storia di asma
nei parenti di primo grado, ad alcune esposizioni infantili e esposizioni ambientali. I dati raccolti verranno quindi analizzati per
valutare i possibili effetti differenziali di un definito fattore di rischio in funzione dell'età all'insorgenza dell'asma (adulti vs bambini)
e lo specifico ruolo che i fattori ambientali e quelli familiari giocano sull'asma.
Saranno effettuati studi di linkage sulle famiglie per identificare regioni cromosomiche utili alla caratterizzazione posizionale di
nuovi geni. I geni localizzati nelle regioni cromosomiche che mostreranno linkage positivo, la cui funzione possa essere in qualche
modo relata ad asma, potranno quindi diventare oggetto dello studio di associazione. Verra' condotta una analisi di polimorfismi
SNP in numerosi geni candidati funzionali (geni coinvolti nella regolazione dell'equilibrio proteasi-antiproteasi, nell'infiammazione,
nello stress ossidativo e nel metabolismo degli xenobiotici ed altri) nei casi e nei controlli per identificare geni che predispongono
all'insorgenza di asma bronchiale. Verranno effettuate costruzioni probabilistiche degli aplotipi molecolari, basate sulla massima
verosimiglianza, per l'identificazione di associazione alla malattia o alla risposta al farmaco. Verrà determinata l'importanza dei
singoli polimorfismi e di genotipi multipli nel calcolo dell'aumento di rischio di malattia. Saranno analizzate le interazioni fra fattori
genetici di rischio e con fattori ambientali. Saranno sviluppati metodi che evidenziano l'interazione gene/gene e gene/ambiente,
basati sia su analisi condizionale di un secondo locus che su analisi di linkage a due loci. Con metodi di regressione logistica verrà
effettuata la valutazione del modello che meglio spiega i dati osservati.
I risultati di questo progetto potranno anche essere utili per l'identificazione di sottogruppi di pazienti a rischio genetico variato per
particolari manifestazioni cliniche e potranno aprire la strada a possibili future applicazioni nel trattamento e nella prevenzione
della malattia mediante una prognosi più accurata ed una terapia più specifica.
